Prograf Xl 1 Mg 50 Caps - Prograf xl

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Prograf Xl 1 Mg 50 Caps
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Prograf Xl 5 Mg 50 Caps
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Informações
O tacrolimo prolonga a sobrevivência do hospedeiro e órgãos transplantados em modelos animais de transplantes de fígado, rins, coração, medula óssea, intestino delgado e pâncreas, pulmão e traquéia, pele, córnea e membros. Em animais, demonstrou-se que o tacrolimo causa supressão da imunidade humoral e, com maior extensão, as reações mediadas por células tais como a rejeição alográfica, hipersensibilidade do tipo tardia, artrite induzida por colágeno, encefalomielite alérgica experimental e doença do hospedeiro versus enxerto. O tacrolimo inibe a ativação do linfócito-T, apesar de seu exato mecanismo de ação não ser conhecido. Evidências experimentais sugerem que o tacrolimo se liga a uma proteína intracelular, FKBP-12. Então, um complexo de tacrolimo-FKBP-12, cálcio, calmodulina e calcineurina se forma e a ação da fosfatase da calcineurina é inibida. Esse efeito pode impedir a desfosforilação e translocação do fator nuclear das células T-ativadas (NF-AT), um componente nuclear que inicia a transcrição genética para a formação de linfocinas (tais como interleucina-2, gamainterferona). O resultado do mecanismo é a inibição da ativação do linfócito-T (isto é, imunossupressão).

Indicações
Prograf xl é indicado para a profilaxia da rejeição de órgãos em pacientes que sofreram transplantes alogênicos de fígado e rins. É recomendado que Prograf xl seja utilizado concomitantemente com corticosteróides adrenais.

Contra Indicações
Prograf xl é contra-indicado para pacientes com hipersensibilidade ao tacrolimo ou a qualquer componente da fórmula do medicamento.

Advertências
Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento. A suscetibilidade aumentada à infecções e o possível desenvolvimento de linfoma podem ser resultado da imunossupressão. Somente médicos com experiência em terapia de imunossupressão e tratamento de pacientes com órgãos transplantados devem prescrever Prograf xl. Pacientes que estão utilizando o medicamento devem ser acompanhados em instituições com recursos médicos e laboratoriais adequados. O médico responsável pela terapia de manutenção deve ter todas as informações necessárias para o acompanhamento do paciente. O tacrolimo tem sido associado a hiperglicemia e diabetes mellitus pós-transplante. O aparecimento de intolerância a glicose, definida como glicemia em jejum 126 mg/dL, uso de insulina  30 dias ou uso de hipoglicemiantes oral, foi determinado em um estudo de fase 3, prospectivo, comparativo, de 1 ano de duração, de Prograf xl em pacientes receptores de transplante renal de novo. Casos novos de intolerância a glicose em pacientes de novo receptores de transplante renal em 1 ano após o transplante Prograf xl/MMF (n=163) Prograf /MMF (n=150) ciclosporina/MMF (n=152) Glicemia em jejum  126 mg/dL 56,4% 64,0% 52,6% Uso de insulina  30 dias 5,5% 6,0% 2,6% Uso de hipoglicemiante oral 14,1% 10,0% 3,3% Todos os regimes posológicos incluíram corticosteróides. População sob risco. MMF=micofenolato de mofetila O tacrolimo pode causar neurotoxicidade e nefrotoxicidade, particularmente quando usado em doses elevadas. Nefrotoxicidade foi relatada em 36,9% dos pacientes receptores de transplante renal de novo e em 55,2% dos pacientes receptores de transplante hepático de novo que receberam Prograf xl. Em pacientes receptores de transplante renal de novo, aumento da creatinina foi relatado em 18,7% dos pacientes tratados com Prograf xl e 22,6% tratados com ciclosporina (veja Reações Adversas). A maior incidência de nefrotoxicidade é vista logo após o transplante, caracterizada pelo aumento da creatinina sérica e decréscimo da produção urinária. Pacientes com disfunção renal devem ser monitorados cuidadosamente, pois pode ser necessário reduzir a dose de tacrolimo. A troca para outra terapia imunossupressora deve ser considerada em pacientes com elevação persistente de creatinina sérica que não respondem a ajustes da dose. Deve-se tomar cuidado ao utilizar tacrolimo com outros medicamentos nefrotóxicos. Em particular, para evitar nefrotoxidade excessiva, o tacrolimo não deve ser usado simultaneamente com ciclosporina. O uso de Prograf xl ou ciclosporina deve ser descontinuado pelo menos 24 horas antes do início do uso do outro. Em situações de concentrações elevadas de tacrolimo ou de ciclosporina, o uso do outro medicamento deve ser adiado. Hiperpotassemia leve a grave foi relatada em 22,0% dos pacientes de novo receptores de transplante renal e em 13,4% dos pacientes de novo receptores de transplante hepático tratados com Prograf xl e pode requerer tratamento (vide Reações Adversas). Os níveis séricos de potássio devem ser monitorados e diuréticos poupadores de potássio não devem ser utilizados durante a terapia com Prograf xl (vide Precauções). Neurotoxicidade, incluindo tremores, cefaléia e outras alterações na função motora, no nível mental, e nas funções sensoriais foram relatadas em 63,1% dos pacientes receptores de transplante renal de novo e 43,3% dos pacientes receptores de transplante hepático de novo. Os tremores ocorreram em 35% dos pacientes receptores de transplante renal tratados com Prograf xl em comparação a 19,8% dos pacientes tratados com ciclosporina. A incidência de outros eventos neurológicos em pacientes receptores de transplante renal foi similar nos dois grupos de tratamento (vide Reações Adversas). Tremor e cefaléia foram associados com elevadas concentrações de tacrolimo no sangue total e podem responder ao ajuste da dose. Convulsões ocorreram em pacientes adultos e pediátricos que utilizaram tacrolimo como Prograf. Coma e delírios também foram associados com elevada concentração plasmática de tacrolimo, como Prograf. Como em pacientes recebendo outros imunossupressores, pacientes recebendo Prograf XL tiveram um risco aumentado de desenvolver linfomas e outras doenças malignas, particularmente da pele. O risco parece estar relacionado à intensidade e a duração da imunossupressão ao invés de estar relacionado à utilização de algum agente específico. Um distúrbio linfoproliferativo relacionado à infecção pelo vírus Epstein-Barr (EBV) foi relatado em receptores de órgãos transplantados imunossuprimidos. O risco de distúrbio linfoproliferativo é maior em crianças mais novas que estão sob o risco da infecção primária por EBV enquanto estão imunossuprimidas ou que passam a receber Prograf xl após um longo período de terapia de imunossupressão. Devido ao risco de supressão excessiva do sistema imunológico, o qual pode aumentar a susceptibilidade a infecções, a combinação de terapias imunossupressoras deve ser utilizada com cautela. Efeito sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas Prograf xl não interfere com a sua capacidade de dirigir e operar máquinas. PRECAUÇÕES Gerais Hipertensão é um efeito adverso comum da terapia com tacrolimo (vide Reações Adversas). Hipertensão leve ou moderada é mais freqüentemente relatada que hipertensão grave. Terapia anti-hipertensiva pode ser necessária; o controle da pressão sangüínea pode ser realizado com a utilização de qualquer anti-hipertensivo. Como tacrolimo pode causar hiperpotassemia, diuréticos poupadores de potássio devem ser evitados. Enquanto agentes bloqueadores do canal de cálcio podem ser eficazes no tratamento da hipertensão associada ao uso de tacrolimo, deve-se tomar cuidado já que a interferência com o metabolismo do tacrolimo no pode requerer redução da dose. Pacientes com Disfunção Renal e Hepática Para pacientes com insuficiência renal algumas evidências sugerem que devem ser utilizadas doses menores (vide Posologia). A utilização de tacrolimo por pacientes receptores de transplante hepático sofrendo de insuficiência hepática pós-transplante pode estar associada com o risco aumentado de desenvolvimento de insuficiência renal relacionada a níveis elevados de tacrolimo no sangue total. Esses pacientes devem ser monitorados até o final do tratamento e ajustes na dose devem ser considerados. Algumas evidências sugerem que devem ser usadas doses menores para esses pacientes (vide Posologia). Hipertrofia do Miocárdio A hipertrofia do miocárdio tem sido relatada em associação com a administração de tacrolimo, como Prograf e, em geral, se manifesta por aumentos concêntricos da espessura da parede ventricular posterior esquerda e do septo interventricular demonstrados por ecocardiografia. A hipertrofia foi observada em crianças e adultos. Essa condição parece ser reversível na maioria dos casos após a redução da dose ou descontinuação da terapia. Em um grupo de 20 pacientes com ecocardiogramas pré e pós-tratamento que mostraram evidências de hipertrofia do miocárdio, o valor médio da concentração de tacrolimo no sangue total durante o período anterior ao diagnóstico de hipertrofia do miocárdio estava na faixa de 11 a 53 ng/mL em crianças com idade de 0,4 a 2 anos (n=10), 4 a 46 ng/mL em crianças com idade de 2 a 15 anos (n=7) e 11 a 24 ng/mL em adultos com idade de 37 a 53 anos (n=3). Em pacientes que desenvolveram insuficiência renal ou manifestações clínicas de disfunção ventricular enquanto estavam sob terapia com tacrolimo, deve ser considerada uma avaliação ecocardiográfica. Se a hipertrofia do miocárdio for diagnosticada, a redução da dose ou a descontinuação do uso de tacrolimo devem ser consideradas.

Uso Na Gravidez
(Categoria C) e Amamentação Em estudos de reprodução em ratos e coelhos, efeitos adversos foram observados nos fetos principalmente em doses elevadas que foram tóxicas para as fêmeas. O tacrolimo, administrado por via oral em doses de 0,32 e 1,0 mg/kg durante a organogênese em coelhos, foi associado com toxicidade materna assim como a um aumento na incidência de abortos; essas doses são equivalentes a 0,5-1,0 vez e 1,6-3,3 vezes a faixa de dose clínica recomendada (0,1-0,2 mg/kg) baseada na adequação para a área da superfície corporal. Somente em doses elevadas foi detectado, também, um aumento na incidência de malformações e variações de desenvolvimento. O tacrolimo, administrado por via oral em doses de 3,2 mg/kg durante a organogênese em ratos, foi associado com toxicidade materna e causou aumento na reabsorção tardia, decréscimo no número de nascimentos vivos e diminuição no peso e na viabilidade dos filhotes. O tacrolimo foi associado com a redução no peso dos filhotes, quando administrado por via oral na dose de 1,0 e 3,2 mg/kg (equivalente a 0,7-1,4 e 2,3-4,6 vezes a faixa de dose clínica recomendada baseada na adequação para a área da superfície corporal) em ratas prenhes após a organogênese e durante a lactação. Não foi evidente redução da fertilidade em machos ou fêmeas. Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. O tacrolimo é transferido através da placenta. O uso de tacrolimo durante a gravidez foi associado com hiperpotassemia neonatal e disfunção renal. Prograf xl deve ser usado durante a gravidez somente se o benefício para a mãe justificar o risco potencial ao feto. Uma vez que o tacrolimo é excretado no leite humano, a amamentação durante o tratamento deve ser evitada. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Interações Medicamentosas
Devido ao potencial de insuficiência renal aditiva ou sinérgica, deve-se tomar cuidado ao administrar Prograf xl com medicamentos que podem estar relacionados com disfunção renal. Esses medicamentos incluem, mas não estão limitados a, aminoglicosídeos, anfotericina B e cisplatina. Experimentos clínicos iniciais com a co-administração de Prograf e ciclosporina resultaram em nefrotoxicidade aditiva/sinérgica. Os pacientes que trocarem de ciclosporina para Prograf xl não devem receber a primeira dose de tacrolimo antes de 24 horas depois da última dose de ciclosporina. A administração de Prograf xl deve ser adiada na presença de níveis elevados de ciclosporina. Fármacos que podem alterar as concentrações de tacrolimo Como tacrolimo é metabolizado principalmente pelo sistema enzimático CYP3A, substâncias que inibem estas enzimas podem reduzir o metabolismo de tacrolimo ou aumentar a sua biodisponibilidade, resultando em aumento nas concentrações plasmáticas ou no sangue total. Os fármacos que induzem estes sistemas enzimáticos podem aumentar o metabolismo de tacrolimo ou reduzir a sua biodisponibilidade e reduzir as concentrações no sangue total ou plasma. Monitoramento das concentrações sanguíneas e ajustes de dose são essenciais quando tais fármacos são usados concomitantemente: Fármacos que podem aumentar as concentrações de tacrolimo no sangue Bloqueadores de canal de cálcio Antibióticos macrolídeos Agentes antifúngicos Agentes gastrintestinais prócinéticos Outros fármacos diltiazem nicardipina nifedipina verapamil claritromicina eritromicina troleandomicina clotrimazol fluconazol itraconazol cetoconazol voriconazol cisaprida metoclopramida bromocriptina cloranfenicol cimetidina ciclosporina danazol etinilestradiol metilprednisolona lansoprazol omeprazol inibidores de protease nefazodona hidróxido de magnésio e alumínio Com base em um estudo clínico de 5 pacientes receptores de transplante hepático, a coadministração de tacrolimo com nelfinavir aumentou significantemente as concentrações de tacrolimo no sangue. A co-administração com suco de grape-fruit aumenta as concentrações mínimas de tacrolimo no sangue. Fármacos que podem diminuir a concentração de tacrolimo no sangue Anticonvulsivantes Antimicrobianos Fitoterápicos Outros fármacos carbamazepina fenobarbital fenitoína rifabutina caspofungina rifampicina Erva de São João sirolimo Outras Interações Medicamentosas Os imunossupressores podem afetar a vacinação. Portanto, durante o tratamento com Prograf xl, a vacinação pode ser menos eficaz. O uso de vacinas vivas deve ser evitado; vacinas vivas podem incluir, mas não são limitadas a sarampo, caxumba, rubéola, poliomielite, BCG, febre amarela e tifóide TY21a.

Posologia
Administração Oral A dose inicial de Prograf xl depende do órgão transplantado e de outros agentes imunossupressores. A dose inicial e a concentração mínima de tacrolimo no sangue total estão na tabela abaixo. Prograf xl - Resumo das recomendações de dose oral inicial e as concentrações mínimas no sangue total População de pacientes Dose oral inicial ? uma vez ao dia pela manhã Concentrações mínimas no sangue total Adultos - Transplante renal 0,2 mg/kg dia mês 1 - 3: 7-16 ng/mL mês 4 - 12: 5-15 ng/mL Adultos - Transplante hepático 0,10-0,15 mg/kg/dia mês 1 -12: 5-20 ng/mL Crianças - Transplante hepático 0,15-0,20 mg/kg/dia mês 1 - 12: 5-20 ng/mL Para a conversão de pacientes estáveis, usar o mesmo monitoramento do intervalo alvo de concentração mínima e concentração no sangue total usado para Prograf. A dose deve ser titulada para manter a concentração mínima no sangue total mencionada acima (vide Monitoramento da concentração sanguínea para detalhes). Em pacientes incapazes de tomar as cápsulas de Prograf xl, o tratamento deve ser iniciado com Prograf injetável e, posteriormente, o paciente deve ser convertido para Prograf xl. A dose inicial recomendada de Prograf injetável é 0,03-0,05 mg/kg/dia, sob a forma de infusão intravenosa. Os pacientes adultos devem receber os limites inferiores da faixa de dose. Pacientes pediátricos receptores de transplante hepático sem disfunção hepática ou renal preexistente exigem e toleram doses maiores que os adultos para obter concentrações sanguíneas similares. Portanto, se a administração intravenosa for necessária, é recomendável iniciar a terapia com Prograf em crianças na dose inicial de 0,03-0,05 mg/kg/dia. Terapia concomitante com corticosteróides adrenais é recomendada logo após o transplante. A infusão intravenosa contínua de Prograf solução injetável deve ocorrer somente até o paciente conseguir tolerar a administração oral de Prograf xl cápsulas. Transplantes Renais A dose oral inicial recomendada de Prograf é 0,2 mg/kg/dia uma vez ao dia pela manhã. A dose inicial de Prograf xl pode ser administrada 24 horas depois do transplante, mas deve ser adiada até a função renal se recuperar (como indicado por exemplo pela creatinina sérica  4mg/dL). A dose deve ser titulada com base na avaliação clínica de rejeição e tolerabilidade e para manter as concentrações mínimas já mencionadas. Os pacientes convertidos de Prograf para Prograf xl devem receber uma dose única de Prograf xl pela manhã, equivalente a dose total diária anterior de Prograf. As doses subsequentes de Prograf xl devem ser ajustadas para manter as concentrações mínimas em nível similar àquelas anteriores à conversão. Os dados obtidos com a administração de Prograf xl em receptores de transplante renal indicam que pacientes negros necessitam de doses mais elevadas para alcançar concentrações sangüíneas em comparação com os pacientes brancos. Pacientes Brancos N=160 Pacientes Negros Tempo após o N=41 transplante Dose Concentrações mínimas Dose Concentrações mínimas Dia 7 0,14 mg/kg 10,79 ng/mL 0,14 mg/kg 7,85 ng/mL Mês 1 0,14 mg/kg 11,11 ng/mL 0,18 mg/kg 10,83 ng/mL Mês 6 0,10 mg/kg 7,96 ng/mL 0,13 mg/kg 8,50 ng/mL Mês 12 0,09 mg/kg 7,54 ng/mL 0,12 mg/kg 7,52 ng/mL Transplantes Hepáticos A dose inicial de Prograf xl não deve ser administrada antes de 6 horas depois do transplante. A dose oral inicial recomendada de Prograf xl cápsulas é de 0,10-0,15 mg/kg/dia administrado uma vez ao dia pela manhã. A dose deve ser titulada com base na avaliação clínica de rejeição e tolerabilidade e para manter as concentrações mínimas mencionadas acima. Doses menores de Prograf xl podem ser suficientes como tratamento de manutenção. O tratamento adjuvante com corticosteróides é recomendado logo após o transplante. As doses subsequentes de Prograf xl devem ser ajustadas para manter as concentrações mínimas em nível similar àquelas anteriores à conversão. Pacientes Pediátricos Pacientes pediátricos receptores de transplante hepático sem disfunção renal ou hepática preexistente requereram e toleraram doses mais elevadas de Prograf que os adultos para alcançar concentrações sangüíneas similares. Portanto, é recomendado que em pacientes pediátricos a terapia seja iniciada com uma dose inicial de 0,15-0,20 mg/kg/dia, pela manhã. Ajustes na dose podem ser necessários. A experiência em pacientes pediátricos receptores de transplante de rim é mais limitada do que em adultos. Os pacientes convertidos de Prograf para Prograf xl devem receber uma dose única de Prograf xl pela manhã, equivalente a dose total diária anterior de Prograf. As doses subsequentes de Prograf xl devem ser ajustadas para manter as concentrações mínimas em nível similar àquelas anteriores à conversão. Pacientes com Disfunção Renal ou Hepática Devido a depuração reduzida e a meia-vida prolongada, os pacientes com insuficiência hepática grave (Pugh  10) podem necessitar de doses menores de Prograf xl. É obrigatório monitorar as concentrações de tacrolimo no sangue. Devido ao potencial de nefrotoxicidade, pacientes com disfunção renal ou hepática devem receber doses no limite inferior das faixas de dose intravenosa e oral recomendadas. Reduções adicionais na dose abaixo dessas faixas podem ser necessárias. Em geral, a terapia de Prograf xl deve ser adiada em até 48 horas ou mais em pacientes com oligúria pós-operatória. Conversão de um Tratamento Imunossupressivo para Outro Prograf xl não deve ser usado simultaneamente com ciclosporina. Prograf xl ou ciclosporina devem ser descontinuados no mínimo 24 horas antes de iniciar o outro. Na presença de concentrações elevadas de Prograf xl ou ciclosporina, a administração do medicamento deve, em geral, ser adiada. Os pacientes receptores de transplante renal ou hepático podem ser convertidos de Prograf para Prograf xl uma vez ao dia, com base na dose total diária (1: 1, mg: mg) para obter as concentrações adequadas de tacrolimo no sangue. Monitoramento da concentração sanguínea O monitoramento das concentrações de tacrolimo no sangue, em conjunto com outros parâmetros laboratoriais e clínicos, é considerado essencial no manejo do paciente para a avaliação da rejeição, toxicidade, ajustes da dose e adesão ao tratamento. Os fatores que influenciam a frequência do monitoramento incluem, mas não se limitam a: disfunção renal ou hepática, adição ou descontinuação de fármacos com potencial para interação e tempo após o transplante. O monitoramento da concentração sanguínea não é um substituto para o monitoramento da função do órgão e biópsias de tecido. Os métodos comumente usados para o teor de tacrolimo incluem cromatografia líquida de alto desempenho com detecção de espectrofotometria de massa (HPLC/MS/MS), imunoensaio enzimático (EIA), imunoensaio enzimático de micropartícula e ensaio imunoabsorvente ligado a enzima (ELISA). A comparação das concentrações na literatura publicada com as concentrações em pacientes usando os métodos atuais deve ser realizada com conhecimento detalhado dos métodos e das matrizes biológicas utilizados. O sangue total é a matriz de escolha e as amostras devem ser coletadas em tubos contendo EDTA. O uso de heparina como anticoagulante não é recomendado devido a tendência para formar coágulos durante o armazenamento. As amostras que não são analisadas imediatamente devem ser conservadas em temperatura ambiente ou na geladeira e devem ser analisadas dentro de 7 dias. Se as amostras forem mantidas por um tempo maior, elas devem ser congeladas a ?20°C por até 12 meses. Os dados de receptores de transplante renal e hepático recebendo tacrolimo como Prograf indicam que as concentrações mínimas de tacrolimo no sangue total, medida por IMx MEIA (rim) e ELISA (fígado) foram variáveis durante a primeira semana de administração e o risco relativo de toxicidade está aumentado com concentrações mínimas mais elevadas. Portanto, o monitoramento das concentrações mínimas no sangue total é recomendado para auxiliar a avaliação clínica da toxicidade. Para pacientes estáveis convertidos de Prograf para Prograf xl, o mesmo tipo de monitoramento pode ser usado. O risco relativo de toxicidade está aumentado com concentrações mínimas mais elevadas. Portanto, o monitoramento das concentrações mínimas no sangue total é recomendado para auxiliar a avaliação clínica da toxicidade. Em geral, os pacientes de longo tempo após o transplante são mantidos com doses no limite inferior do intervalo recomendado. Transplante renal Os dados obtidos de um estudo de fase 3 com Prograf xl indicam que as concentrações mínimas de tacrolimo no sangue total apresentaram maior variação na primeira semana do tratamento. No 2º mês, 76% dos pacientes tinham concentrações mínimas entre 7-16 ng/mL e mais de 78% mantiveram concentrações entre 5-15 ng/mL do 4º até o 12º mês. Nesse estudo, a média de concentração mínima foi 12,1 ng/mL para o meses 1-3 e 8,8 ng/mL para os meses 10-12 após o transplante.

Superdosagem
A experiência disponível com a administração de dose excessiva de tacrolimo é limitada. A administração de uma dose de Prograf xl cinco vezes maior que a dose pretendida foi seguida por um evento adverso de hipomagnesemia que foi tratado com medicação. Superdoses agudas até 30 vezes a dose pretendida foram relatadas. Quase todos os casos foram assintomáticos e todos os pacientes se recuperaram sem seqüelas. Ocasionalmente, a superdose aguda foi seguida por reações adversas consistentes com as descritas no item Reações Adversas, exceto em um caso em que urticária transitória e letargia foram observadas. Baseando-se na pequena solubilidade aquosa e na extensiva ligação a eritrócitos e proteínas plasmáticas, se antecipa que o tacrolimo não é dialisável; não existe nenhuma experiência com hemoperfusão com carvão. O uso oral de carvão ativado foi reportado para o tratamento de superdoses agudas, mas essas experiências não foram suficientes para garantir a recomendação do seu uso. Em geral, medidas de suporte e tratamento de sintomas específicos devem ser seguidos em todos os casos de superdose. Em estudos de toxicidade aguda oral e IV, a mortalidade foi observada em doses iguais ou acima de: em ratos adultos, 52 vezes a dose oral recomendada em seres humanos; em ratos imaturos, 16 vezes a dose oral recomendada em seres humanos; e em ratos adultos, 16 vezes a dose intravenosa recomendada para seres humanos (todas as doses são corrigidas com base na área da superfície corpórea).